背 景
子宫肉瘤是一种罕见的子宫癌类型，约占所有子宫恶性肿瘤的 3%–7%。子宫腺肉瘤是一个亚型，其特征为恶性间充质细胞与良性腺上皮细胞并存。大多数子宫腺肉瘤病例（70%–80%）确诊时处于I期；然而，约三分之一至一半的患者在确诊后10年内会出现复发。与复发风险升高相关的组织学因素包括肉瘤样过度生长、肿瘤深度浸润、肿瘤细胞坏死及肌层浸润。当肿瘤中超过 25% 为单纯高级别肉瘤时，可诊断为肉瘤样过度生长，这与总生存期显著缩短相关。一项针对 1988 年至 2006 年间接受治疗的 554 例子宫腺肉瘤患者的回顾性研究显示，I期患者（n=327）的 5 年生存率为 79%，IV期患者（n=25）为 15%。
早期子宫腺肉瘤的推荐治疗方案为手术切除，包括全子宫切除术及双侧输卵管卵巢切除术。由于淋巴结转移发生率低且无生存获益，通常不建议行淋巴结清扫术。部分病例会采用辅助放疗，包括外照射放疗或近距离放疗，但回顾性研究尚未证实其能带来总生存期获益。此外，关于新辅助或辅助化疗疗效的数据仅限于回顾性研究和病例报告。一些病例系列表明，化疗（阿霉素/异环磷酰胺或吉西他滨/多西他赛）可能有助于降低存在肌层浸润或肉瘤样过度生长患者的复发风险。最后，病例研究显示，促性腺激素释放激素激动剂、选择性雌激素受体调节剂、芳香化酶抑制剂及合成孕激素等激素类药物具有一定益处，这可能与雌激素和孕激素受体的表达相关。
展开剩余88%目前尚无针对复发性或转移性子宫腺肉瘤的标准治疗方案。一项针对MD安德森癌症中心 78 例复发性或转移性子宫腺肉瘤患者的回顾性研究显示，复发后的中位生存期为 1.8 年。组织学亚型会影响生存期：高级别肉瘤患者的中位生存期为 17.6 个月，而具有上皮和间充质混合成分的肿瘤患者为 33.5 个月。复发灶手术切除可改善中位总生存期（26.3 个月 vs 15.1 个月）；然而，化疗、放疗或激素治疗对总生存期无显著影响。在接受化疗的患者中，使用阿霉素/异环磷酰胺治疗者的中位无进展生存期为 15.4 个月，而使用吉西他滨/多西他赛治疗者为 5.0 个月。
靶向治疗正被用于探索其他亚型子宫肉瘤的治疗，尤其是子宫平滑肌肉瘤（uLMS）——研究发现该亚型存在同源重组修复（HRR）通路突变。BRCA1和BRCA2蛋白在HRR通路的双链断裂修复中起关键作用，而聚ADP核糖聚合酶（PARP）蛋白则有助于单链断裂修复。通过PARP抑制剂（PARPi）抑制PARP功能，同时存在BRCA1/2突变，会导致癌细胞凋亡：未修复的单链断裂可能恶化为双链断裂，而在HRR通路功能不全的情况下，这些双链断裂无法被修复。一项回顾性研究发现，10% 的uLMS病例（6/61 例）存在BRCA1/2纯合缺失，部分患者在超适应症使用PARPi后显示出疗效。
对子宫腺肉瘤肿瘤样本的下一代测序显示，27% 的病例（17/63 例）存在HRR通路突变。这些发现表明，针对HRR通路突变的靶向治疗也可能是子宫腺肉瘤的潜在治疗选择。本文报道 1 例携带体细胞BRCA2突变的复发性、转移性高级别子宫腺肉瘤病例，该患者在开始使用奥拉帕利后已无复发超过 4 年。
病 例
患者女，60 岁，因异常子宫出血于 2016 年 7 月就诊。多普勒超声检查显示一个大小为 2.5×1.9 cm的不均质肿块，血供稀少。后续宫腔镜检查及诊断性刮宫发现非典型腺纤维瘤性子宫内膜息肉碎片，疑似苗勒管腺肉瘤（图1A），同时发现恶性潜能未定的平滑肌肿瘤（STUMP）碎片。随后患者接受了经腹全子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术及淋巴结清扫术（2016 年时淋巴结清扫术的作用尚未明确）。手术病理诊断为无肌层浸润的子宫腺肉瘤（图1B），分期为1A期。双侧输卵管、卵巢、大网膜活检及所有淋巴结（腹股沟及主动脉旁）均未发现病变。术后开始服用甲地孕酮（Megace），并进入随访监测阶段，每 3-6 个月进行一次计算机断层扫描（CT）检查。
▲图1 子宫内膜刮取物的小组织碎片显示腺体周围有非典型间质细胞袖套样浸润，可见少量有丝分裂象，提示腺肉瘤
2019 年 7 月，即术后 3 年，该患者因腹痛及膀胱压迫感就诊于急诊科。CT影像学检查显示盆腔内有一个分叶状、分隔状的低密度肿块，大小为 8.5×7×5 cm，遂计划于 2019 年 8 月进行手术。在预定手术前，患者因腹痛进行性加重 4 天，并出现新发腹胀、恶心再次就诊于急诊科。复查CT显示肿块增大至 14×12×13 cm，且包裹远端回肠，导致小肠梗阻（图2）。患者随即接受了腹盆腔肿块及 30 cm小肠的紧急切除术，并实施了功能性端-端吻合。病理结果证实为伴平滑肌分化的高级别肉瘤，其形态与 2016 年手术病理诊断的腺肉瘤相似。肿瘤已透壁性侵犯小肠，且大网膜组织中可见黏液样背景下散在的非典型细胞，疑似肉瘤累及（图1C及D）。
▲图2 2019年7月28日原发复发灶的CT扫描
术后恢复后，医生建议该患者接受 6 个周期的异环磷酰胺/阿霉素辅助化疗。鉴于转移性子宫腺肉瘤的治疗选择有限，患者的肿瘤样本被送去进行全基因组测序，以探索潜在的靶向治疗方案。基因检测发现BRCA2基因体细胞缺失；后续胚系检测结果为阴性。患者于 2019 年 9 月开始化疗，并在 2020 年 1 月完成了 6 个周期的异环磷酰胺/阿霉素治疗。完成 3 个化疗周期后的间隔CT扫描显示，腹部病灶负荷显著减少，此前肿大的淋巴结恢复至正常大小。但盆腔肠系膜仍有一个2.8×1.2 cm的残留肿块，左结肠旁沟也存在轻度增厚。完成 6 个周期化疗后，随访CT影像显示右肝叶出现新的边界不清的病灶，大小为1.8×1.0 cm，而盆腔肠系膜肿块略有缩小，至 2.3×1.5 cm（图3a）。
▲图3 复发治疗后及奥拉帕利维持治疗期间的轴位增强CT
疫治疗
鉴于该肿瘤具有侵袭性，且常规治疗期间已出现进展，同时缺乏其他挽救治疗方案，医生建议采用针对BRCA2的奥拉帕利维持治疗。起初，患者医保拒绝报销该药物，但经过多次申诉并强调无其他治疗选择后，奥拉帕利获批用于同情性用药，她于 2020 年 3 月开始接受治疗，剂量为 300 mg，每日两次。六个月后，CT扫描显示盆腔肿块缩小至 1.3 cm（图3B），腹膜和肝脏病灶完全消退。在随后的4年8个月里，盆腔肿块始终保持稳定，未发现新的转移病灶。患者持续接受奥拉帕利维持治疗，未出现不良反应，也无需调整剂量。每六个月进行一次随访影像学检查（图3C），每三个月监测一次CA-125水平，结果始终低于 9.0 U/mL。治疗两年后，医生多次向患者告知，在替代治疗方案有限的情况下，继续使用奥拉帕利的风险与获益比，以及可能引发骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓系白血病（AML）的风险。患者与经治医生一致认为，癌症复发的风险超过了长期使用奥拉帕利可能导致MDS或AML的潜在风险。在充分了解相关风险后，患者选择继续接受治疗，目前仍在坚持该方案。
讨 论
本病例凸显了PARP抑制剂在复发性转移性子宫腺肉瘤治疗中的创新性应用。患者启动奥拉帕利治疗后，肿瘤负荷先出现部分缓解，随后病情保持稳定且无症状状态超过四年。尽管此前有病例报告显示，奥拉帕利用于子宫平滑肌肉瘤（uLMS）治疗可实现两年无复发生存期，但据研究人员所知，本病例的独特之处在于其超长的无进展生存期，且是目前唯一一篇报道PARP抑制剂用于高级别、转移性复发性子宫腺肉瘤的病例。
目前有多项临床试验正在探索PARP抑制剂（NCT05174455）以及PARP抑制剂联合纳武利尤单抗（NCT04624178）在子宫平滑肌肉瘤中的应用。一项评估奥拉帕利联合替莫唑胺（一种诱导DNA损伤的烷化剂，被认为可与PARP抑制剂产生协同作用）的II期临床试验报告显示，子宫平滑肌肉瘤患者的客观缓解率为 27%（6/22 例），中位无进展生存期为 6.9 个月。该试验中有 5 例患者存在同源重组修复（HRR）通路的有害突变，其中携带RAD51B、PALB2和ATR突变的患者分别获得了31.5个月、27.3个月和7.1个月的最长无进展生存期。据我们所知，目前尚无任何临床前或临床研究探讨PARP抑制剂在子宫腺肉瘤中的应用。
SOLO1临床试验发现，对于携带BRCA1/2突变的晚期卵巢癌（III期或IV期）患者，奥拉帕利维持治疗可显著改善总生存期（随访 7 年时的生存率分别为 67.0% vs 46.5%）。有研究记载，使用奥拉帕利超过两年会增加患骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓系白血病（AML）的风险，但在该试验中，奥拉帕利组有 26 例患者（10%）选择持续治疗超过两年。随访 7 年时，奥拉帕利组报告了 4 例（1.5%）MDS/AML病例，而安慰剂组仅为1例（0.8%）。在既往接受过DNA损伤类化疗（如卡铂）的患者中，观察到与PARP抑制剂相关的MDS/AML发生率更高。一项单中心回顾性研究对接受PARP抑制剂治疗的卵巢癌患者进行分析发现，发生MDS/AML的患者平均接受过 12.6 线化疗（n=32），其中包括卡铂，而未发生MDS/AML的患者平均仅接受过 4.1 线化疗（n=201）。我们认为，在病情稳定且无其他更优治疗选择的情况下，MDS/AML的发生率相对较低，这支持了本病例中患者长期接受奥拉帕利治疗的安全性和有效性。
对于BRCA野生型但同源重组修复（HRR）通路存在其他突变的肿瘤，PARP抑制剂也可能是一种有效的治疗方法。一项研究分析了对PARP抑制剂卢卡帕利有应答的高级别复发性卵巢癌患者的肿瘤分子遗传学特征，结果显示 28.9%（11/38 例）的长期应答者（>1 年）和 33.3%（13/39 例）的中期应答者（6-12 个月）不存在BRCA突变。相反，这些BRCA野生型患者大多存在HRR通路的全基因组杂合性缺失率升高的情况（9/11 例长期应答；10/13 例中期应答），其中 7 例患者携带RAD51C、RAD51D或CDK12突变。2024 年《美国国家综合癌症网络子宫癌指南》建议对转移性子宫肉瘤患者进行分子基因组分析，并明确指出分子分析至少应包括NTRK、微卫星不稳定性（MSI）和肿瘤突变负荷（TMB）检测。然而，鉴于 28.2% 的子宫肉瘤患者存在HRR通路突变，考虑将HRR通路检测也纳入常规分子检测有待考量。
本病例表明，PARP抑制剂可能是子宫腺肉瘤治疗中一种极具潜力的有益疗法。研究人员主张对复发性和转移性子宫腺肉瘤患者进行全面的肿瘤分子检测，以识别可能从靶向治疗中获益的BRCA1/2体细胞突变及HRR通路的其他突变。
参考文献：
Foug K, Skala SL, Stien E, Reynolds K配资平台推荐, Siedel J, Uppal S. Four-year recurrence-free survival in metastatic uterine adenosarcoma with somatic BRCA2 mutation on olaparib therapy: A case report. Gynecol Oncol Rep. 2025 Mar 19;58:101724. doi: 10.1016/j.gore.2025.101724. PMID: 40213526; PMCID: PMC11982467.
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